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Pharmacovigilance

Objectifs

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation de médicaments ou de produits apparentés.

Qui doit déclarer ?

Tous les professionnels de santé: médecins,
chirurgiens-dentistes, sages-femmes, pharmaciens. Les autres membres d'une profession de santé peuvent déclarer, mais ce n'est pas obligatoire.

Que faut-il déclarer ?

Les effets indésirables graves et/ou inattendus susceptibles d'être dus à un médicament.

Un effet indésirable GRAVE est un effet :
- entraînant le décès ou mettant en jeu la vie du patient,
- entraînant une incapacité notable ou des séquelles durables,
- entraînant ou prolongeant une hospitalisation,

Un effet indésirable INATTENDU est un effet :
 - non répertorié dans le dictionnaire Vidal.

A qui déclarer ?

Au Centre Régional de Pharmacovigilance.

Comment ?

Par le moyen de votre choix :

- par courrier :

   Professeur Jean-Louis MONTASTRUC
   Service de Pharmacologie Clinique
   Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance
   Faculté de Médecine
   37, allées Jules Guesde
   31073 TOULOUSE Cedex

- par téléphone : 05.61.25.51.12

- par fax : 05.61.25.51.16

- par E-mail : crpv.toulouse@cict.fr

- à l'aide de la fiche de déclaration d'effets indésirables

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Organisation nationale

Ø Niveau national

- AFSSAPS

- prise de mesures
- émission d’avis
- communication aux médias
- Commission Nationale de Pharmacovigilance (CN PV)
- créée par décret en 1984, elle comprend 32 membres (autorité de tutelle, cliniciens, pharmaciens d’officine et hospitalier, pharmacologues ou toxicologues, représentant des consommateurs, représentant de l’industrie pharmaceutique)
- évaluation du bénéfice / risque d’un médicament
- émission d’avis (statu quo, arrêt momentané ou définitif, modification de l’AMM)
- Comité Technique de Pharmacovigilance (CT PV)
- réunion périodique des directeurs des centres régionaux de PV et des représentants des autorités administratives
- coordination de l’activité des centres régionaux
- analyse des informations
- mise en place et suivi d’enquêtes et d’études
- présentation des données et proposition de mesures à la CN PV

Ø Niveau régional

Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CR PV)

- créés par décret en 1984, ils sont actuellement 31 en France, implantés au niveau des services de toxicologie ou de pharmacologie des CHU
- recueil des informations sur les effets graves ou inattendus
- imputabilité du médicament , archivage
- formation, information
- enquêtes, travaux

Ø       Niveau local

Prescripteurs

- médecins, pharmaciens, chirurgiens-dentistes, sages-femmes, infirmiers

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Bases règlementaires

Attention : seule la rédaction des textes tels que publiés au "Journal Officiel "Lois et Décrets" de la République Française fait foi.

Décret n°99-144 du 4.03.1999 portant transfert de compétences au profit de l’AFSSPS et modifiant le livre V du code de la santé publique. http://www.adminet.com/jo/19990305/MESP9824093D.html

Décret n°99-142 du 4.03.19999 relatif à l’AFSSPS (modification du décret 95-566). http://www.adminet.com/jo/19990305/MESP9824089D.html

> Art R 5144-1 à R 5144-22 du code de la santé publique http://ordmed.org/csp98/R5144-1.html

Loi n°98-535 du 1.07.1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l’homme. http://www.adminet.com/jo/19980702/MESX9702267L.html

Arrêté du 24.12.1997 relatif aux conditions d’utilisation des traitements automatisés des informations dans la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang. www.adminet.com/jo/19980108/MESP9724023A.html

Arrêté du 5.03.1997 relatif à l’agrément des CRPV.

Décret n°95-566 du 6.05.1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang humain. http://www.adminet.com/jo/19950507/SPSP9501453D.html

> Art R 5144-23 à R 5144-39 du code de la santé publique http://ordmed.org/csp98/R5144-23.html

Décret n°95-278 du 13.03.1995 relatif à la pharmacovigilance et modifiant le code de la santé publique. http://www.adminet.com/jo/19950314/SPSP9500721D.html

Loi n°93.5 du 4.01.1993 relative aux règles particulières applicables à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang.http://www.adminet.com/jo/19930105/SPSX9200032L.html

Loi n°65-116 du 4.02.1995 relative aux règles applicables à la pharmacovigilance

Les bonnes pratiques de la pharmacovigilance, Agence du Médicament, 1997.

Cas particulier des médicaments dérivés du sang, Agence du Médicament, 1997.

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Méthode de travail

Missions :

- détection le plus rapidement possible des effets indésirables
- mise à jour de l’information sur les effets indésirables connus - évaluation du bénéfice / risque de différents médicaments dans le traitement d’ une affection donnée
- diffusion d’informations aux professionnels de santé dans un souci d’optimisation de la prescription médicale

Recueil et validation des données

Premier temps du travail en pharmacovigilance. Plusieurs méthodes sont utilisées :

Notification spontanée

Méthode de recueil par centralisation des effets indésirables à l’échelon d’une population (région ou pays). L’observateur fait part de son observation à une structure de surveillance (CRPV). Outil de base en pharmacovigilance, cette méthode repose sur le volontariat des professionnels de santé, même si en France il y a obligation de déclaration.

Les limites sont de plusieurs ordres. La totalité de la population exposée n’est pas connue. La sous-notification de la déclaration est importante. Elle reconnaît plusieurs causes : difficulté de diagnostic de l’effet indésirable, craintes du médecin, manque de temps ou d’intérêt….Elle est facilité par : mise sur le marché récent d’un médicament, identification de la manifestation facile, effet indésirable grave, relation causale évidente, campagne d’information.

Cette méthode permet l’alerte et rend compte d’au moins 90% des décisions en matière de pharmacovigilance.

Prescription Event Monitoring

Cela correspond à l’enregistrement pour tous les patients exposés à un  ou plusieurs médicaments donnés.
Il s’initie en général à la demande des autorités sanitaires. Cette approche, très utilisée en Grande Bretagne, peut s’envisager par exemple pour la détection d’effets indésirables d’un nouveau médicament.

Base de données

Analyse de la relation de causalité

             
Imputabilité

Suite à la notification spontanée, un score est établi évaluant la relation de causalité entre un événement indésirable et la prise de médicament par la méthode d’imputabilité. On différencie l’imputabilité intrinsèque et l’ imputabilité extrinsèque

Imputabilité intrinsèque

Elle définit le degré de relation de cause à effet entre la prise de médicament et un événement clinique ou biologique chez un sujet donné, par des critères chronologiques et sémiologiques.
Si un même sujet reçoit plusieurs médicaments, on détermine l’imputabilité intrinsèque de manière indépendante pour chaque médicaments.
Les critères chronologiques précisent la survenue et l’évolution de l’effet indésirable par rapport à la prise médicamenteuse. Ceux-ci tiennent compte de l’administration du médicament dans le temps, de son arrêt, et de sa réadministration positive éventuelle. L’association de ces critères chronologiques définissent un score chronologique C évalué « vraisemblable » (C3), « plausible » (C2), « douteux » (C1), « paraissant exclu » (C0).
Les critères sémiologiques reposent sur les signes cliniques et paracliniques et sur l’exclusion des causes non médicamenteuses. L’association de ces critères sémiologiques déterminent un score sémiologique S évalué « vraisemblable » (S3), « plausible » (S2), « douteux » (S1).
L’association des deux précédents critères définit le score d’imputabilité intrinsèque selon une table décisionnelle. On qualifie l’imputabilité de « très vraisemblable » (I4), « vraisemblable » (I3), « plausible » (I2), « douteux » (I1), « incompatible » (I0).

Imputabilité extrinsèque

Elle concerne les données de la littérature. Elle permet de souligner la nouveauté de certains effets.
On parle de B3 si l’effet est déjà décrit dans au moins un des ouvrages pharmacologiques de référence, B2 si l’effet est publié au moins une fois, s’il est décrit avec une sémiologie proche ou encore s’il est rapporté avec un médicament apparenté. Dans les autres éventualités, on note l’imputabilité intrinsèque B1. si l’effet est nouveau et n’a jamais été publié, on cote B0. Les effets indésirables colligés constituent un fichier centralisé à l’AFSSAPS après validation des cas et de leur imputabilité au niveau de chaque CR PV. Ce fichier est ensuite transmis à l'OMS.

             
Exploitation des bases de données

L’exploitation et le croisement de différents fichiers peuvent servir à déclencher le signal d’alerte des effets indésirables.

Pharmacoépidémiologie

Elle permet l’analyse quantitative rigoureuse des incidences réelles des effets indésirables, elle évalue la relation entre l’exposition à un facteur présumé causal et la survenue d’un événement présumé conséquence. Elle évalue les hypothèses fournies en particulier par la notification spontanée.
L’étude de cohorte permet de calculer l’incidence ultérieure de survenue du ou des événements dans les deux groupes. En comparant les fréquences de survenue dans les groupes exposé et non exposé, on obtient le risque relatif. Dans les études cas-témoins, on étudie la distribution relative des expositions entre le groupe de cas et le groupe de témoins. On calcule le rapport de cote ou « Odds Ratio », c’est-à-dire la chance de retrouver chez le sujet à la fois l’événement et l’exposition. ceci ne permet en rien d’inférer un rapport de causalité, mais souligne un lien entre les deux événements. Elle ne permet pas le calcul d’incidence.

Enquête ad hoc

Deux types de schéma d’études sont envisageables.

1 - Cohorte

C’est un groupe de sujets définis en fonction de certaines caractéristiques et suivis dans le temps. On identifie les patients exposés aux médicaments étudiés. Idéalement, on compare cette cohorte à un groupe similaire de patients (sexe, âge) non exposés.
Cette méthode permet d’évaluer plusieurs événements survenant après une même exposition. En revanche, elle ne permet que rarement l’étude du rôle de plusieurs expositions.
Elle s’utilise essentiellement pour les effets indésirables fréquents. Ses limites sont essentiellement le coût et la difficulté du choix des témoins.

2 - Etudes cas-témoins