Nouveau : ouverture du Site Internet du Service de Pharmacologie
Clinique du CHU de Toulouse. Vous pouvez le consulter sur www.pharmacovigilance-toulouse.com.fr.
Vous y trouverez des Informations sur Médicament, le fonctionnement
du Centre de Pharmacovigilance et du Service de Pharmacologie et des précédents
numéros du BIP.
(sommaire)
Indiqué dans le traitement curatif et préventif d'accidents thrombotiques graves en cas de déficit constitutionnel en protéine C. Il s'agit du seul traitement spécifique, l'amélioration du service médical rendu est " majeure ".
Amélioration du pronostic des patients insuffisants cardiaques sévères. Adjuvant du traitement de référence (IEC+bêtabloquants) la spironolactone réduit la morbi-mortalité et l'amélioration du service médical rendu est " majeure ". L'association IEC + spironolactone est à surveiller pour limiter les risques d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.
Autorisation de mise sur le marché pour le traitement au long cous des infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose de 6 ans et plus. Apporte une amélioration " importante " du service médical rendu par rapport aux autres traitements utilisés.
Antihelminithique indiqué dans le traitement par voie orale de la gale sarcoptique. L'ivermectine constitue une alternative aux traitements locaux de la gale, sa prise unique par voie orale justifie une amélioration " importante " du service médical rendu par rapport aux autres traitements utilisés.
· A.S.M.R. de niveau V (Absence d'amélioration)
AERODIOL* (estradiol, estrogènes par voie nasale), AERIUS* (desloratidine, antihistaminique H1) CILEST* (estro-progestatif, contraceptif oral) CLONAROL* ( metformine antidiabétique oral) n'apportent pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux médicaments comparables.
Si les effets tératogènes des anciens antiépileptiques sont bien établis, peu de données concernent l’exposition aux antiépileptiques récents tels la lamotrigine (Lamictal°), le vigabatrin (Sabril°), la gabapentine (Neurontin°) et le topiramate (Epitomax°).
La lamotrigine ne présente pas d’effets tératogènes chez l’animal. Un registre de suivi prospectif international ayant inclus 326 femmes exposées pendant leur grossesse n’a pas retrouvé d’augmentation du risque de malformation. Toutefois, la lamotrigine possède un effet inhibiteur de la dihydrofolate réductase pouvant faire craindre un risque d’anomalie de fermeture du tube neural. Sept cas ont d’ailleurs été rapportés dont 2 en monothérapie. On recommande donc une supplémentation en acide folique dans les 2 mois qui précèdent la conception puis durant le premier mois de grossesse et un diagnostic anténatal d’anomalies de fermeture du tube neural. L'épilepsie constituant un risque majeur pendant la grossesse, le plus souvent le maintien d’un traitement antiépileptique chez la femme enceinte s’avère nécessaire. En pratique, le médecin doit chercher, si la pathologie le permet, à réduire le nombre de médicaments antiépileptiques et à utiliser un antiépileptique correctement évalué pendant la grossesse avant la conception.
Le vigabatrin à doses élevées provoque des malformations labio-palatines et squelettiques chez la souris. Dans l’espèce humaine, quelques cas de malformation ont été rapportés (plagiocéphalie, anophtalmie, hypospadias, hernie diaphragmatique) chez des enfants également exposés à d’autres antiépileptiques. Le rôle du vigabatrin dans la survenue de ces malformations paraît donc difficile à établir.
La gabapentine provoque des retards d’ossification du squelette au niveau du crâne, des vertèbres et des membres chez le rat et la souris ainsi que des hydronéphroses et hydrouretères chez le rat. Dans l’espèce humaine, trois cas de malformation ont été rapportés chez des enfants exposés in-utero à une polythérapie incluant la gabapentine. Il s’agit d’un cas d’holoprosencéphalie cyclopique (absence de nez et présence d’un seul œil), d’un cas d’absence d’ouverture d’un canal auriculaire et d’un cas de sténose pylorique et hernie inguinale.
Le topiramate présente également, à fortes doses, des effets tératogènes chez l’animal : agénésies des membres, malformations craniofaciales et retards de croissance. Il existe peu de données humaines : un cas de malformations mineures (hirsutisme, petit nez, anomalies inguinales) chez un nouveau-né exposé in-utero au topiramate en monothérapie, des cas d’hypospadias lors d’association du topiramate avec d’autres antiépileptiques.
Au cours de l’année 2002, le système de surveillance de l’Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies (OFDT) a mis en évidence de la Salvinorine A (divinorine A), principe actif de la Salvia Divinorum, dans des échantillons de produits prélevés dans le domaine festif (soirées raves qui se sont déroulées au cours de l’été dans le Sud-ouest de la France).
La Salvia divinorum originaire du sud du Mexique (sauge des Aztèques, sauge des devins, des dieux, ou divinatoire, menthe " magique ") appartient à la famille des menthes. Elle est utilisée traditionnellement pour ses propriétés hallucinogènes et ses vertus divinatoires par les chamans d’Amérique du Sud. La Salvinorine A n'est pas répertoriée comme produit stupéfiant en France. En juin 2002, l’Australie a été le premier pays à classer la Salvia Divinorum et son principe actif la Salvitorine A parmi les drogues illicites.
La salvia se présente généralement sous forme de poudre végétale sèche de couleur verte ou noir/cendre, le plus souvent inodore. Elle peut être fumée ou mâchée. Ses effets hallucinogènes surviennent après 20 à 60 secondes et sont à leur maximum au bout d’une à deux minutes. Ils disparaissent après 20 à 40 minutes. Les effets dépendent du dosage : effets légers semblables à de faibles doses de marijuana d’abord, ou effets psychédéliques type LSD à des doses plus importantes. On observe une altération très puissante de la conscience et des événements vécus. Des effets particulièrement forts et déstabilisants sont décrits à plus fortes doses (horrortrip) : perte d’identité, dissociation, expériences mystiques, distorsions angoissantes du temps et de l’espace, anesthésie avec perte de conscience de plusieurs minutes. Un phénomène de tolérance au produit est évoqué.
Selon un article récent paru dans PNAS (Roth Bl et al. PNAS, 2002, 99 : 11934-11939), la salvinorine A présente un profil pharmacologique différent du LSD. Elle n’aurait pas d’action sur les récepteurs 5-HT2A (cible spécifique des substances hallucinogènes) mais représenterait le premier agoniste sélectif des récepteurs opioïdes k d’origine naturelle.
La popularité grandissante de cette substance dans le domaine festif s’explique par ses propriétés hallucinogènes puissantes, sa facilité de culture et d’acquisition sur internet, et enfin parce qu’elle n’est pas encore considérée comme un produit stupéfiant dans la plupart des pays.
En 1989, le CIO crée une nouvelle classe de produits dopants, les hormones peptidiques et analogues comprenant l’érythropoïétine ou époétine (EPO). L’EPO constitue chez l’insuffisant rénal chronique la référence pour la correction de l’anémie d’origine rénale. On dispose en France, depuis plus de 10 ans, de 2 EPO recombinantes (rHu-EPO) : époétine a (Eprex°) et l’époétine b (NéoRecormon°). Elles sont produites par biotechniques à partir du clonage du gène humain de l’EPO. Elles ont la même séquence de 165 acides aminés que l’EPO humaine mais diffèrent par leur degré de glycolysation. Une autre rHu-EPO est commercialisée depuis 2001, la darbépoétine a ou ARANESP°. Par rapport aux époétines a et b , la darbépoétine a été hyperglycosylée dans le but d’allonger la demi-vie d’élimination plasmatique, autorisant ainsi une seule injection hebdomadaire.
La darbépoétine figure sur la liste des produits dopants et elle a été déjà détectée lors des JO de Salt Lake City de 2002. Lors des essais cliniques, les effets indésirables (EI) de la darbépoétine apparaissaient superposables à ceux des époétines a et b . Outre les rashs cutanés et les symptômes grippaux non spécifiques, les EI sont dominés par le risque hypertensif. Les époétines ont été impliquées dans le décès de cyclistes professionnels par complications thrombo-emboliques liées à des hématocrites très élevés dans un contexte de déshydratation à l’effort. Récemment, des cas d’érythroblastopénie grave ont été recensés chez des patients insuffisants rénaux chroniques traités par une époétine, avec un plus grand nombre sous époétine a . Le risque sous Aranesp°, commercialisé depuis 1 an, n’est pas encore évalué. Cependant, les anticorps antiérythropoïétine mis en évidence chez les malades touchés par cet EI hématologique réagissent de façon croisée avec toutes les époétines disponibles sur le marché. On peut donc aussi s’interroger sur les risques encourus par le sportif dopé.
Une étude cas-témoin américaine, publiée en août 2002 dans le British Medical Journal, fait apparaître une association entre l’utilisation d’olanzapine (ZYPREXAÒ ) et une augmentation significative et cliniquement importante du risque de diabète. Cette étude a été réalisée au sein d’une cohorte de 19637 patients schizophrènes, issus du General Practice Research Database (base de données britannique), traités pour une schizophrénie entre juin 1987 et septembre 2000. Dans cette cohorte, 451 patients ont développé un diabète et 2696 ont servi de témoins. Dans un premier temps, les utilisateurs d’olanzapine et de rispéridone sont comparés aux non utilisateurs d’antipsychotiques. L’olanzapine s’avère associée à une augmentation significative du risque de diabète (rapport de côte 5.8, IC95%=[2.0-16.7]). Pour la rispéridone, on retrouve une augmentation du risque non significative(rapport de côte 2.2, IC95%=[0.9-5.2]). Dans un deuxième temps, les auteurs comparent les utilisateurs d’olanzapine et de rispéridone aux utilisateurs d’antipsychotiques conventionnels. Le risque de diabète apparaît significativement élevé pour l’olanzapine (rapport de côte 4.2, IC95%=[1.5-12.2]). La rispéridone ne semble pas associée à une augmentation du risque(rapport de côte 1.6, IC95%=[0.7-3.8]). Ainsi, l’utilisation de l’olanzapine s’avère associée à un risque important de diabète. Cette étude doit encourager les prescripteurs d’olanzapine à surveiller les patients psychotiques à risque.
Un groupe italien (Pharmacoepidemiol Drug Safety,2002,11,385) a étudié sur une banque de données de pharmacoépidémiologie la relation entre consommation d’alcool et survenue d’EIM. Parmi les 22.778 patients admis dans les 81 Centres Hospitaliers, 894 (3,9 %) avaient présenté 1 ou plusieurs EIM. Les EI les plus fréquents étaient gastrointestinaux (0,9 % de la population), endocrino-métaboliques (0,7 %), dermato- allergiques (0,4 %) ou pro-arythmiques (0,3 %). Les médicaments les plus fréquemment imputés étaient les diurétiques suivis par les antiinflammatoires non stéroïdiens puis la digoxine. On retrouve un EIM chez 3,7 % des sujets abstinents versus 4,1 % chez les sujets consommateurs d’alcool. Après ajustement vis-à-vis des variables confondantes, la consommation modérée d’alcool s’associe à une augmentation de 24 % du risque de survenue d’effets indésirables [RC = 1,24 (IC 95 % 1,08-1,43)]. Cet effet est plus marqué chez la femme [RC = 1,30 (1,09-1,55)] que chez l'homme où il n’est pas significatif [RC = 1,14 (0,90-1,43)]. Il ne diffère pas selon les différentes tranches d’âge. L’EI le plus fréquent chez les consommateurs modérés d’alcool concerne les céphalées médicamenteuses [RC = 3,89 (1,43-10,61)] puis les complications endocrino-métaboliques [RC = 1,69 (1,19-2,33)]. Ce travail rappelle une notion trop souvent méconnue : la consommation d’alcool favorise la survenue d’EIM.
En 2001, Le Centre de Pharmacovigilance Néerlandais a collecté un total de 1602 notifications d’effets indésirables avec les IRS parmi lesquels 7 cas concernaient une hyperpigmentation faciale (avec un aspect de chloasma dans 4 cas) survenues avec fluvoxamine (1 cas), paroxetine (2 cas), sertraline (1 cas) et citalopram (1 cas) avec un délai d’apparition variant de quelques jours à 4 mois. L’hypothèse suggérée par les auteurs pour expliquer cet effet indésirable rare et inattendu des IRS est la suivante: une augmentation du taux de l’hormone -MSH (Melatonin Stimulating Hormon) entraine une hyperproduction de la mélanine et donc une hyperpigmentation. Or, -MSH est le métabolite d’une pro-hormone appelée POMC dont la sécrétion peut être modulée par la dopamine et la sérotonine. L’augmentation du taux de la sérotonine (due à l’inhibition de sa recapture) pourrait donc stimuler la sécrétion de -MSH. Des données expérimentales contradictoires existent : chez l’animal, la stimulation des récepteurs sérotoninergiques par un agoniste (MK-212) montre une augmentation de la sécrétion de -MSH mais l’administration de la fluoxétine n’a pas mis en évidence des variations de cette hormone. Hypothèse à vérifier et à suivre….
Devant la publication des cas isolés de saignements avec les IRS (en particulier chez des sujets avec fragilité capillaire), les hollandais ont mené un travail sur l’existence éventuelle d’une association entre l’exposition aux IRS et la nécessité d’une transfusion sanguine chez des patients ayant subi une chirurgie orthopédique. Une étude rétrospective sur 24 mois sur 520 patients a permis de retrouver un Risque Relatif (ajusté sur différents facteurs confondants) de 4,25 (IC 95% ) [1,5-12,7]. Les données n’ont pas montré un risque significativement accru avec les autres types d’antidépresseurs. Ces résultats pourraient constituer une confirmation pharmacoépidémiologique des cas isolés de saignements rapportés avec cette classe médicamenteuse pour lesquels l’effet inhibiteur de ces dérivés sur l’activation plaquettaire médiée entre autre par la sérotonine a été évoqué. A suivre…
De nombreuses substances peuvent entraîner des réactions anaphylactiques en cours d’anesthésie. Parmi celles-ci, les curares sont majoritaires, suivis par le latex, divers anesthésiques généraux (étomidate, midazolam, propofol), les antibiotiques, les substituts du plasma et les morphiniques. L’Esméron® (rocuronium), curare non dépolarisant d'action rapide et de durée d'action intermédiaire, est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale, pour faciliter l'intubation trachéale, assurer la relaxation musculaire et faciliter la ventilation mécanique.
Une enquête de pharmacovigilance conduite par l'AFSSAPS à partir de la notification spontanée ainsi que les différentes enquêtes réalisées par le GERAP (Groupe d'Etudes des Réactions Anaphylactoïdes Peranesthésiques) mettent en évidence un nombre plus élevé de notifications de réactions allergiques graves avec Esméron® par rapport aux autres curares (suxaméthonium-Célocurine®, atracurium-Tracrium®, mivacurium-Mivacron® et vécuronium-Norcuron®). Ces effets indésirables comprennent des manifestations anaphylactoïdes et anaphylactiques, ces dernières occupant une place prépondérante, notamment en terme de choc. Même si ces effets sont attendus avec tous les curares, leur gravité doit faire insister sur le respect des précautions d’emploi de ces médicaments. A ce titre, la conduite du bilan diagnostic et la prise en charge de toute réaction de type allergique sont rappelées dans des recommandations diffusées par la Société Française d’Anesthésie Réanimation (http://www.sfar.org/allergierpc.html).
Refludan° (lépirudine) est une hirudine recombinante, inhibiteur direct et spécifique de la thrombine, indiquée comme anticoagulant chez les patients atteints d’une thrombopénie induite à l’héparine (THI) de type II (nécessitant un antithrombotique par voie parentérale). Sept cas de réactions anaphylactiques d’origine immunologique imputés au Refludan° ont été enregistrés au niveau européen. Dans six cas, il s’agissait d’une réadministration avec évolution fatale dans 5 cas. Vous trouverez sur le site de l’AFSSAPS (www.afssaps.sante.fr) des informations concernant la nécessité du respect de l’indication de ce médicament et les précautions d’emploi.