Le pouvoir oncotique des albumines humaines à 4% est identique à celui du plasma humain normal. Celui des albumines à 20% est 5 fois plus élevé, ce qui permet un apport sous un volume réduit. Les albumines sont indiquées en cas d’hypovolémie, de brûlures graves, de syndrome de Lyell lors des échanges plasmatiques ou encore en prévention de l’ictère nucléaire...
Leurs principaux effets indésirables correspondent à des phénomènes vasomoteurs (disparaissant lorsqu’on ralentit le débit) et très rarement des états de choc. On ne doit pas méconnaitre le risque de transmission d’agents infectieux connus ou inconnus.
Une méta-analyse (Br. Med. J., 1998, 317, 235) a rapporté un excès de mortalité chez les patients traités par des albumines humaines. Les auteurs ont analysé 30 essais cliniques randomisés ayant inclu 1419 patients. Si dans le groupe des patients traités pour hypovolémie, le risque relatif (RR) de mort après albumine était non significatif [1,46 (95% IC : 0,97-2,22)], cette valeur atteignait des niveaux significatifs pour les brûlés [2,40 (1,11-5,19)] et pour ceux souffrant d’hypo-albuminémie [1,68 (1,26-2,23)]. Ce rique de décès dans l’ensemble des sujets était de 6%, soit 1 décès supplémentaire pour 17 patients traités!
Ce résultat inattendu impose plusieurs remarques :
1 - Ces données doivent bien sûr être confirmées, puisqu’une seule étude ne permet pas de conclure. Rappelons que la valeur du p " magique " laisse encore une incertitude. Par exemple, p<0,001 signifie certes que le résultat a 999 chances sur 1000 d’être vrai, mais aussi une chance sur mille d’être fausse!
2 - Il rappelle la nécessité d’une réflexion vigilante avant la prescription avec une vraie évaluation du rapport bénéfice/risque.
3 - Surtout, il souligne que la prescription médicamenteuse en général, celle des albumines en particulier, ne doit plus aujourd’hui être seulement physiopathologique, c’est-à-dire reposer sur un raisonnement biologique analogique tel que : " il manque une substance X (ou une enzyme Y) ; le médicament qui apporte cette substance X (ou cette enzyme Y) est donc efficace et utile pour mon malade ". Il faut surtout et avant tout, tenir compte des données des essais cliniques bien conduits évaluant non seulement le bénéfice (c’est-à-dire en premier la morbi-mortalité) mais aussi le risque. C’est là le nouvel enjeu de la pharmacologie et de la pharmacoépidémiologie modernes.
Afin de déterminer les facteurs de risque de survenue desaccidents hémorragiques graves avec les HBPM (Fraxiparine°, Lovenox°, Fragmine° et Innoheo°), le Centre de Pharmacovigilance de Toulouse a réalisé une enquête nationale: quelque soit l’HBPM, les données mettent en évidence clairement 2 facteurs de risque: moyenne d’âge élevée (de 72 à 78 ans) et existence d’une insuffisance rénale (variant de 15 à 40% des cas selon l’HBPM). L’HBPM était indiqué à visée curative dans environ 60% des cas. Par ailleurs, il faut souligner la notion de mésusage (indication hors AMM ou dose non adaptée au poids) non négligeable (variant de 20 à 53% selon les spécialités).
Au vu de ces résultats, la Commission Nationale de Pharmacovigilance et le groupe de travail thrombose de la commission d’AMM ont proposé de contre-indiquer l’utilisation de toutes les HBPM en traitement curatif et lorsque la clairance à la créatinine (calculée selon la formule de Cockroft) est inférieure à 30 ml/min; et de renforcer l’information sur les facteurs de risque tels que l’âge, l’insuffisance rénale et une durée de traitement prolongée lors d’un traitement préventif.
La prescription des HBPM semble plus banalisée en France que dans les autres pays européens ou anglo-saxons. Une enquête menée par la mutualité agricole révèle une prescription hors AMM des HBPM dans 40% des cas. Ceci est peut être la conséquence d’une publicité importante sur leur facilité de prescription et la surveillance biologique allégée (par rapport aux héparines non fractionnées). faisant oublier trop souvent que les HBPM, bien que sveltesse restent des héparines avec les propriétés pharmacologiques qui leur sont propres....
Alors qu’on évalue à environ 10 % la prévalence des EI chez l’adulte
(étude des Centres Régionaux de Pharmacovigilance-CRPV), aucune donnée n’existe
chez l’enfant.
Le CRPV de Tours a surveillé plus de 700 enfants admis dans les Départements
de Pédiatrie. La prévalence de l’EI responsable de l’admission est
de 2,7 %. Durant l’hospitalisation, 2,4 % des enfants ont présenté un
EI médicamenteux. Les principaux EI de cette étude correspondent à des fièvres,
des rashs cutanés, des convulsions et myoclonies et des syndromes de sevrage
néonataux, des diarrhées et vomissements.
Cette étude montre la plus faible incidence des EI médicamenteux chez l’enfant
par rapport à l’adulte. Ceci s’explique probablement par la faible
exposition des enfants aux médicaments et en particulier aux associations
médicamenteuses.
En 1997, les recommandations de prescription de l'isotrétinoïne (Roaccutane°)
chez la femme en âge de procréer ont été renforcées afin de diminuer la fréquence
(0,6 pour 1000 femmes) du nombre de grossesses exposées à ce médicament hautement
tératogène. Le Centre de Pharmacovigilance de Tours a évalué l'impact de ces
mesures à partir des données enregistrées par les CRPV (Centres Régionaux
de Pharmacovigilance), le laboratoire et le CRAT (Centre de Renseignement
sur les Agents Tératogènes) ainsi qu'à partir d'une étude dans les officines
françaises. Entre mars 1997 et décembre 1998, 37 grossesses ont été exposées
au Roaccutane° en raison d'un échec de contraception (28%), d'une contraception
incorrectement suivie (52%) ou non prescrite (20%). L'incidence des grossesses
après exposition s'est avérée comparable à celle observée avant la mise en
place des recommandations. L'étude dans les pharmacies d'officine a montré
que 34% des 169 prescriptions analysées ne respectaient pas l'AMM. Le Roaccutane°
n'a été correctement prescrit que dans 18% des cas, c'est à dire avec une
contraception efficace et une information complète. Bien que les plus importantes
recommandations aient été suivies, 12% des femmes ont été traitées sans contraception
et 16% ont reçu une contraception non recommandée par l'AFSSAPS nommément
par l'acétate de cyprotérone (Diane°).
Ces résultats mettent malheureusement en évidence le peu d'impact des recommandations
de prescription dans notre pays. Cette observation est particulièrement inquiétante
pour un médicament tel que l'isotrétinoïne dont le potentiel très fortement
tératogène est pourtant bien connu du corps médical. Ceci souligne la difficulté
d'élaboration et de diffusion des messages de prévention en pharmacovigilance.
Les anti-H1 s’utilisent dans les allergies aigues ou chroniques. Paradoxalement,
ils peuvent parfois entrainer une réaction histamino-libératrice à l’origine
d’effets indésirables type allergie, anaphylaxie, angiooedème,…A
partir de la banque nationale de Pharmacovigilance française, le Centre de
Pharmacovigilance de Nice a recensé les effets anaphylactoïdes immédiats des
anti-H1. Parmi les 51 cas déclarés, 59% concernaient le sexe féminin. On a
retrouvé les effets indésirables suivants : urticaire aigu (77,4%), angiooedème
(11,2%), réactions asthmatiformes (1,4%). Parmi les anti-H1, la terfénadine
[(Teldane°, retiré du marché), 26,8%], suivie par l’hydroxyzine [(Atarax°),
17,0%] et dexchlorpheniramine [(Polaramine°), 14,1%] restent les plus impliqués.
Un tiers des notifications concernait un tableau typique des réactions allergiques
immédiates avec un délai d’apparition de l’ordre de 2 heures. Par
ailleurs, dans 10% des cas la réintroduction était positive, argument en faveur
du rôle médicament. En conclusion, les allergies immédiates bien que rares
peuvent survenir avec les anti-H1. Cependant, étant donné la présence d’excipients
à effet notoire (excipients pouvant engendrer des effets indésirables
surtout d’ordre allergique), nous devons nous interroger sur la responsablité
du principe actif anti-H1 ou de l’excipient. Question difficile méritant
réflexion et évaluation…
L’hydrate de chloral possède des effets aneugènes (aberration du nombre
de chromosomes) et clastogènes
(clivage des chromosomes). Il a aussi révélé une activité cancérigène expérimentale.
Dans ce contexte et en attente d’une évaluation européenne (au mois de
Juin), les autoriées françaises ont décidé : 1) le retrait de ce composé
dans un délai de 6 mois pour le sirop Teyssèdre° et Dolodent° (baume dentaire)
et de 12 mois ou plus pour les bains de bouche et formes topiques ; 2)
la recommandation d’une prise unique dans le cadre de la prémédication
pour les examens d’imagerie médicale, les épreuves fonctionnelles respiratoires
et les électromyogrammes chez l’enfant de moins de 15 ans et 3) de déconseiller
son utilisation répétée en gériatrie.
L’ASMR (Amélioration
du Service Médical rendu) est appréciée selon l’efficacité et le profil
d’effets indésirables du médicament par rapport aux autres médicaments
jugés comparables et comporte 5 niveaux . Voici notre sélection pour ce numéro
de BIP :
A.S.M.R. de niveau I (Progrès thérapeutique
majeur)
VIPERFAV (fragments F (ab')
2 d'immunoglobulines équines antivenimeuses de vipères européennes)
Seul sérum disponible en France contre le venin de vipères européennes. Il
est indiqué dans les envenimations avec œdème rapidement extensible et/ou
signes systémiques.
A.S.M.R.
de niveau II (Amélioration importante)
MOPRAL et ZOLTUM (oméprazole) gélules à 10 et 20 mg dans la prise en charge des œsophagites
sévères de l’enfant.
Inhibiteurs de la pompe à proton dont l’indication a été étendue au traitement
des œsophagites par reflux gastro-œsophagien chez l’enfant
de plus de un an. L’œsophagite doit être objectivée en endoscopie
par l’existence d’érosions ou d’ulcérations.
A.S.M.R.
de niveau III (Amélioration modeste)
CELANCE (pergolide) comprimés à 0,05 ; 0,25 et
1 mg
Agoniste dopaminergique indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson
en association à la lévodopa lors de la survenue des complications motrices
de la dopathérapie.
TIORFAN (racécadotril) sachets
à 10 mg (nourrisson) et 30 mg (enfant)
Inhibiteur de l’enphékalinase utilisé comme antisécrétoire
intestinal. L’indication dans le traitement symptomatique des diarrhées
aiguës, en complément de la réhydratation orale, était jusqu’ici restreinte
à l’adulte. Elle est à présent étendue à l’enfant et au nourrisson.
A.S.M.R. de niveau III chez le nourrisson et de niveau IV chez l’enfant.
A.S.M.R. de niveau IV (Amélioration mineure)
FARLUTAL (médroxyprogestérone) comprimés
à 500 mg
Progestatif faisant l’objet d’une nouvelle indication dans le traitement
de l’amaigrissement et de l’anorexie chez les malades atteints de
cancer dans le cadre de soins palliatifs.
OPHIDONE (hydromorphone) :
aucun niveau précisé
Agoniste morphinique indiqué dans le traitement des douleurs intenses d’origine
cancéreuse résistantes à la morphine.
Avis de la Commission de Transparence : “ La Sophidone, utilisée
lorsqu’on ne peut pas administrer de morphine, n’apporte pas d’amélioration
du service médical rendu par rapport aux autres antalgiques de palier III
”.
Au cours de la grossesse, les prescriptions systématiques de suppléments
tels que le fer, le fluor ou certaines vitamines deviennent de plus en plus
fréquentes. Ces pratiques ont donc fait l’objet d’évaluations aboutissant
à l’élaboration de recommandations
(du Collège National des Gynécologues et Obstétriciens de France en
1997).
Pour le fer,
une supplémentation systématique au cours de la grossesse ne
se justifie pas. En effet, une importante augmentation des capacités d’absorption
intestinale du fer au cours de la grossesse permet le plus souvent, de faire
face aux besoins supplémentaires. En cas d’anémie ferriprive, il existe
un risque accru d’accouchement prématuré et d’hypotrophie fœtale
justifiant une supplémentation en fer de 30 à 60 mg/jour.
Lors d’anémie par carence en
folates (plus fréquentes chez les fumeuses, alcooliques ou lors de grossesse
multiple), on recommande une supplémentation en folates de 1 mg/jour. Une supplémentation en folates
de 4 à 5 mg/jour est également préconisée en cas d’antécédents d’anomalie
de fermeture du tube neural. En effet, plusieurs études cliniques montrent
qu’un traitement par acide folique (1 mois avant la conception et durant
le premier trimestre de grossesse) prévient la survenue d’anomalie du
tube neural chez les femmes enceintes ayant déjà eu un enfant porteur de ce
type de malformation. En France, la consommation moyenne de folates des femmes
enceintes (300 µg/jour) se trouve inférieure à l’apport quotidien recommandé
(400 µg/jour). Une carence en folates au cours de la grossesse pourrait expliquer
un certain nombre de naissances prématurées et d’hypotrophies fœtales.
En conséquence, il est recommandé d’augmenter, de façon systématique au cours de la grossesse, les
apports en folates par une alimentation plus riche en céréales, légumes
verts ou à défaut par une supplémentation de 100 à 200 µg/jour.
Les femmes enceintes présentent un
déficit en vitamine D en fin de grossesse, surtout quand celle-ci se situe
en hiver ou au début du printemps. Or, des études ont montré qu’il existe
une relation entre ce déficit et la survenue d’hypocalcémie néonatale.
Une supplémentation en vitamine D
(une dose unique de 100 000 UI au début du sixième ou septième mois de grossesse)
réduit la fréquence des hypocalcémies de 5.1 à 1.9%.
En cas de déficience en iode, une augmentation des
apports dès le début de la grossesse prévient la survenue d’anomalies
thyroïdiennes chez la mère et le nouveau-né. Cette correction doit résulter
d’une augmentation des sources alimentaires d’iode
(lait, poissons, œufs, sel enrichi en iode).
Concernant les hémorragies cérébrales
du prématuré, une prévention par traitement par la vitamine K1 (10 mg IM au minimum
4 heures avant la naissance ou 20 mg par jour jusqu’à la naissance) ne
diminue pas le nombre total d’hémorragie mais semble active sur la prévention
des hémorragies sévères de stade III et IV. Cette prévention pourrait donc
être pratiquée en cas de prématurité inférieure à 34 semaines d’aménorrhées
en complément de la corticothérapie. On dispose également d’études montrant
l’intérêt d’un traitement par Vitamine K1 (10 mg/jour au minimum dans
les 15 jours précédant l’accouchement) dans la prévention des hémorragies néonatales lors de traitement
maternel par certains médicaments (anticonvulsivants, antituberculeux).
En France, la consommation
moyenne alimentaire suffit à couvrir les besoins en protéines,
calcium ou magnésium au cours
de la grossesse. Une supplémentation systématique ne se justifie donc pas.
Au total, une supplémentation
en vitamine D et une augmentation des apports
en folates et iode par l’alimentation doivent être
recommandées de façon systématique.
Des situations particulières peuvent justifier une supplémentation en prévention
de pathologies maternelles ou fœtales.
Si la notion de risque hémorragique gastrointestinal avec l’aspirine
est bien admis de tous, l’incidence d’un tel effet indésirable et
l’importance de la formulation galénique du médicament demeurent mal
connues.L’équipe de Pharmacologie clinique de l’Université d’Oxford
en Grande-Bretagne (Derry et Loke, BMJ, 200, 321, 11-83) a réalisé une méta-analyse
de 24 essais cliniques avec groupe de référence et tirage au sort incluant
près de 66.000 patients. Dans ces essais, on compare l’aspirine avec
le placebo ou l’absence de traitement pour une durée d’au moins
1 an et on étudie l’incidence des hémorragies gastrointestinales. Les hémorragies intestinales ont été
observées chez 2,47 % des patients prenant de l’aspirine et chez 1,42
% de ceux recevant
le placebo
(rapport des
cotes RC : 1,68, intervalle de confiance IC à 95 % : 1,51-1,88). Le
nombre de sujets nécessaires pour observer un effet indésirable de l’aspirine
est de 106 (82-140) lorsque l’on prend en compte une moyenne de 28 mois
de traitement. A des doses inférieures à 163 mg par jour, le risque hémorragique
survient chez 2,30 % des patients prenant de l’aspirine et 1,45 % de
ceux recevant le placebo [RC : 1,59 (IC à 95 %1,40-1,81)]. On n’a pas
trouvé de relation entre la dose et la survenue d’hémorragies gastrointestinales.
Le rapport de cote pour les formes à libération modifiée d’aspirine est
de 1,93 (IC à 95 % 1,15-3,23).
Les
auteurs concluent que l’utilisation à long terme de l’aspirine s’accompagne
d’une augmentation significative de l’incidence du risque hémorragique
gastrointestinal. Il n’existe pas d’argument montrant que la réduction
de la dose ou l’utilisation de formulations à libération modifiée réduisent
l’incidence du risque hémorragie gastrointestinal.
Nous vous rappelons l’obligation légale (décrets de 1984 et 1995) de signalement
de tout effet indésirable grave
(entrainant un décès, une hospitalisation, une mise en jeu du pronostic vital
ou des séquelles) ou inattendu (non
signalé dans le Vidal) des médicaments ou des médicaments dérivés du sang
par tout professionnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien,
sage-femme,...).